Líneas de investigación

MEDICINA DE PRECISIÓN EN RESPUESTA INFLAMATORIA Y SEPSIS

Clásicamente, en el año 1991 se definió la sepsis como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) asociada a infección. Sin embargo, los criterios de SRIS no están presentes en todos los pacientes con infección y no necesariamente reflejan una respuesta anómala por parte del huésped que condicione una amenaza para la supervivencia. Además, para muchos clínicos el término sepsis sugiere una mayor gravedad que la que tienen la mayoría de los pacientes con los criterios estándar de sepsis. Por esto, en febrero de 2016 se redefinió la sepsis como la disfunción de órganos que amenaza la vida del paciente y es causada por la disregulación de la respuesta del huésped a una infección.

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La sepsis es un fenómeno que comienza con la infección protagonizada por un microorganismo que invade al huésped. Si la respuesta inflamatoria del huésped es adecuada, la infección se controla y los microorganismos o sus toxinas son neutralizados. Sin embargo, si la respuesta es insuficiente, ésta se perpetúa por mecanismos moleculares que la tornan excesiva o incontrolada y acaban afectándose órganos distantes del foco infeccioso inicial. De hecho, la infección por sí misma no es la causa de las repercusiones sistémicas, sino que es la propia respuesta del organismo a esa infección la que origina la mayoría de los problemas del paciente y la mortalidad. Actualmente es considerado un problema creciente y preocupante a nivel internacional principalmente por su alto impacto sanitario y no desdeñable gasto económico asociado.

En cuanto a la carga sanitaria, la sepsis afecta anualmente alrededor de 25 millones de personas en todo el mundo y es la principal causa de muerte en los pacientes críticos. En Estados Unidos (EE.UU.) se estima que ocurre alrededor de 300 casos por 100.000 habitantes, y la mitad de estos pacientes requieren tratarse en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Datos similares se detectaron con el estudio SOAP, en el cual incluía 198 UCI europeas, donde se calculó que la incidencia de sepsis es del 30%. A nivel nacional, en un estudio reciente realizado por nuestro grupo de investigación, en el que se incluyeron 2.646.445 pacientes con sepsis entre los años 2000 y 2013; se describió un incrementó en la incidencia de 200 casos por 100.000 habitantes en el año 2000 a 480 caso por 100.000 en el año 2013, con una mortalidad de 56 casos por 100.000 habitantes en el año 2000 a 830 casos por 100.000 habitantes en el año 2013. Esto supone que cada año hay en España alrededor de 50.000 casos de sepsis grave de los cuales 17.000 fallecen. Cabe destacar que estas cifras de incidencia y mortalidad de la sepsis grave superan las de otras enfermedades con gran impacto social como cáncer de mama o el SIDA.

En relación al gasto económico, los pacientes con sepsis requieren un alto gasto de recursos en el hospital y los costos de la sepsis. El gasto estimado por episodio en los EE.UU. se encuentra entre 20.000 y 50000 $; sin embargo, el nivel de costo está relacionado con la edad, la gravedad de la enfermedad, el ingreso a la UCI y el número de procedimientos quirúrgicos no programados, entre otros. El costo total relacionado con la sepsis en los EE.UU. se ha estimado entre 16 y 25 mil millones de dólares anuales. A nivel nacional, lo datos publicados por nuestro grupo calcula que el incremento del coste medio por paciente en España aumentó de 5.533 € en el año 2000 hasta 10.000 € en el año 2010.

ALTERACIONES COGNITIVAS, DELIRIUM

El envejecimiento de la población está alterando de forma desmedida los cometidos de los sistemas de salud con pacientes frágiles y con comorbilidades asociadas, que ponen a prueba unos sistemas que están más diseñados para atender a patologías aisladas. Dos terceras partes de las camas hospitalarias están ocupadas por pacientes mayores de 65 años, y hasta la mitad de estos pacientes presentan alteraciones cognitivas del tipo demencia o delirium. Esto es especialmente relevante en pacientes que van a ser sometidos a intervenciones quirúrgicas, puesto que van a requerir en muchas ocasiones ser atendidos en Unidades Especiales de Cuidados Críticos (UECC), ya sea una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), u otras unidades que atienden a pacientes críticos. La alteración neurocognitiva en el delirium se asocia a unos síntomas e impedimentos comunicativos que generan un gran estrés al paciente y sus familiares. Además, el delirium, especialmente en pacientes en UECC, se asocia a una mayor morbimortalidad y en ocasiones es poca reconocida.

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El delirium es un síndrome caracterizado por una alteración aguda y fluctuante de la conciencia y de la capacidad cognitiva de causa multifactorial. Puede acompañarse de disfunción de la memoria a corto plazo, de la atención y desorientación. Según el nivel de conciencia y la actividad psicomotora, el delirium puede clasificarse como hiperactivo (predomina la agitación y la actividad motora), hipoactivo o mixto. El delirium hipoactivo se caracteriza por inatención, una alteración en el pensamiento y una disminución del nivel de conciencia sin agitación. Aunque generalmente se asocia delirium con agitación, lo cierto es que los subtipos hipoactivo y mixto son los más frecuentes. De hecho, el delirium hipoactivo se correlaciona más con una mayor mortalidad que los otros subtipos de delirium. El delirium hiperactivo en las UCIs supone menos del 2%, el hipoactivo se da en el 35% de los casos, y el más frecuente es el delirium mixto, en el 64% de los pacientes. El delirium hipoactivo se asocia a un peor pronóstico, por pasar menos advertido y estar infradiagnosticado. Los pacientes en UECC suelen presentar una serie de factores y circunstancias que pueden predecir la aparición de agitación o de un episodio de delirium, como son el historial psiquiátrico del paciente, el fracaso orgánico (especialmente insuficiencia respiratoria), muchas horas con limitaciones, dolor o la presencia de un catéter vesical. También puede contribuir a la aparición del delirium los niveles de ruido y de luz en la propia UCI, alterando el patrón de sueño.

La mortalidad asociada al delirium tanto se observa a los pocos días, como a más largo plazo. Así, en pacientes sometidos a recambio valvular aórtico, el aumento de la mortalidad se produce tanto a los 30 días de la intervención como al año de seguimiento. En general la tasa de mortalidad en pacientes hospitalizados con delirium va del 22% al 76%, siendo tan elevada como la de los pacientes con un infarto agudo de miocardio o los que presentan sepsis. La tasa de mortalidad al año es del 35-40%.

Los costos de la estancia de un paciente en la UCI que presenta delirium son más altos que los que no lo presentan, aunque sólo sea un episodio, al igual que los que lo presentan durante el ingreso hospitalario. Los pacientes sometidos a cirugía cardíaca que presentan delirium en el postoperatorio, presentan un aumento de la estancia en la UCI y un aumento de los costos.

DISFUNCIÓN RENAL

La lesión renal aguda (AKI, por sus siglas en inglés) se define por un aumento rápido de la creatinina sérica, disminución de la producción de orina, o ambos. AKI ocurre en aproximadamente el 10-15% de los pacientes ingresados en el hospital, mientras que su incidencia en cuidados intensivos se ha informado en más del 50% de los pacientes. La disfunción o daño renal puede ocurrir durante un período más largo o seguir a AKI en un continuo con enfermedad renal aguda y crónica.

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Debido a que AKI a menudo surge como parte de otros síndromes (es decir, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática y sepsis), que a su vez causan morbilidad y mortalidad sustanciales, es fácil pasar por alto la importancia de AKI como un marcador de la gravedad de la enfermedad y un determinante pronóstico corto y largo plazo. En pacientes con shock séptico, la mortalidad a los 60 días es de tres a cinco veces mayor en aquellos que desarrollan AKI.

Es por esto por lo que el diagnóstico y tratamiento temprano, rápido y oportuno de AKI es una parte esencial del tratamiento de estos pacientes. Se han encontrado factores genéticos potencialmente relacionados con la susceptibilidad y gravedad de AKI. Como no existen tratamientos efectivos que no sean medidas de apoyo generalmente aceptadas y terapia de reemplazo renal, el conocimiento de las implicaciones genéticas serviría como una táctica estratégica para contrarrestar sus graves consecuencias. Una mayor comprensión de la genética que predispone a AKI podría llevarnos a nuevos enfoques para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad. Los biomarcadores de lesión renal o estrés son nuevas herramientas para la evaluación de riesgos y posiblemente podrían guiar la terapia. AKI no es una enfermedad única, sino más bien una colección flexible de síndromes tan diversos como sepsis, síndrome cardiorrenal y obstrucción del tracto urinario. El enfoque para un paciente con AKI depende del contexto clínico y también puede variar según la disponibilidad de recursos. Aunque la efectividad de varios tratamientos ampliamente aplicados sigue siendo controversial, la evidencia de varias intervenciones, especialmente cuando se usan juntas, ha aumentado en la última década.

Enfermedad Metabólica Hepática Grasa

La Enfermedad Metabólica Hepática Grasa (EMHG) es actualmente la causa más frecuente de hepatopatía crónica en nuestro medio y afecta al 30% de la población. La mala alimentación y el consiguiente aumento de la obesidad infantil y adulta, el sedentarismo, la diabetes tipo 2 y también una cierta predisposición genética, son las causas más frecuentes de esta enfermedad. Se trata de un exceso de grasa a nivel hepático (>5%) que puede evolucionar a inflamación, fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. En un reciente estudio a nivel europeo se observó que la EMHG afecta al 94% de los pacientes obesos, al 67% con sobrepeso o diabetes mellitus tipo 2. Estos datos hacen que consideremos a la EMHG como una auténtica pandemia que si no se detecta precozmente y se trata debidamente, será la principal causa del trasplante de hígado en la próxima década, de un peor pronóstico en paciente diabéticos y un mayor riesgo de cardiopatías isquémicas y de accidentes cardiovasculares, que son la principal causa de mortalidad en esta patología, seguida de las neoplasias y de las complicaciones derivadas de la hepatopatía crónica avanzada.

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Actualmente, el diagnóstico de esta enfermedad y el grado de afectación en el hígado se basa, fundamentalmente, en la biopsia hepática, que es un procedimiento invasivo, costoso para el sistema sanitario e imperfecto ya que está sujeto a variabilidad inter e intraobservador por lo que estamos desarrollando un proyecto de digitalización de las biopsias hepáticas en colaboración con el hospital Marqués de Valdecilla de Santander y Hospital Virgen del Rocío de Sevilla que nos permitirá desarrollar un método innovador basado en la inteligencia artificial para poder valorar de forma más objetiva las biopsias hepáticas disminuyendo dicha variabilidad.

Por otra parte, intentamos desarrollar un método diagnóstico no invasivo y en este contexto surge el proyecto Europeo LITMUS (Abreviaturas en inglés de: Liver investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis ), un esfuerzo de investigación internacional por la iniciativa de Medicamentos Innovadores de la Unión Europea en la que participan unos 20 centros de investigación y universidades de toda Europa y está coordinado por el Prof. Quentin Anstee de la Universidad de Newcatle y en el que el Hospital Clínico Universitario de Valladolid participa activamente desde hace dos años en colaboración con la Universidad de Sevilla y nos convierte en el país europeo con mayor número de pacientes reclutados en este proyecto hasta el momento.

Actualmente en el Servicio de Aparato Digestivo, la Dra. Rocío Aller, Profesora Titular de Aparato Digestivo de la facultad de Medicina participa en 19 proyectos tanto a nivel nacional como internacional que están basados en la investigación sobre la EMHG, desde sus aspectos patogénicos, calidad de vida, aspectos psicosociales, factores genéticos y ambientales, y el papel de la dieta en el tratamiento de la enfermedad, así como el efecto que puede tener nuestra dieta y nivel de actividad física sobre la expresión de los genes ahondando en los conceptos de nutrigenética y nutrigenómica.

Nuestro grupo está en proceso de implantación de técnicas diagnósticas basadas en la imagen como la Resonancia Magnética Nuclear en colaboración con el Servicio de Radiología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid (Dra. Rebeca Sigüenza), que nos van a permitir una valoración exhaustiva de la severidad de la enfermedad hepática en su totalidad, evitando los riesgos y costes asociados a la realización de una biopsia hepática. Nuestro hospital va a ser pionero en la implantación de técnicas diagnósticas radiológicas en hepatología como la cuantificación de la grasa hepática (Proton Density Fat Fraction, -PDFF- ya implantada) y la elastografía por resonancia magnética, técnica que se va a implantar próximamente en las instalaciones del LTI de la UVA.

También formamos parte de un Consorcio internacional, liderado desde Australia donde se investigan aspectos relacionados con la evolución de la EMHG y predictores de enfermedad hepática avanzada. Estos proyectos permitirán avanzar en el conocimiento de una enfermedad que ya se ha convertido en una pandemia y que, aunque en muchos casos es leve, en algunos pacientes puede evolucionar a formas severas como cirrosis y hepatocarcinoma. El objetivo es ser capaz de identificar a esos pacientes de riesgo precozmente y así evitar dichas complicaciones.

También trabajamos en la relación entre la pandemia COVID-19 y la EMHG ya que ambas comparten factores de riesgo como el síndrome metabólico y el componente inflamatorio sistémico que podría hacer más vulnerables a estos pacientes a un peor curso evolutivo de la infección a estos pacientes con EMHG.

También se ha observado que la EMHG es más prevalente en algunas patologías con componente inflamatorio, como algunas enfermedades intestinales (enfermedad inflamatoria intestinal) , inmunológicas o dermatológicas (psoriasis, hidradenitis supurativa…) por lo que participamos en el desarrollo de un proyecto que permita evaluar y tratar precozmente dicha lesión hepática en este grupo de pacientes.

Además, teniendo en cuenta los costes que supone la EMHG al sistema sanitario, ya que actualmente es la causa más frecuente de enfermedad hepática en nuestro medio y se sitúa entre la segunda y tercera causa de trasplante hepático, se ha analizado la carga económica que supone esta enfermedad en sus diversos estadios, en colaboración con otros hospitales a nivel nacional, con objeto de adoptar medidas preventivas precoces y evitar que el paciente llegue a fases avanzadas de la enfermedad donde los costes se han demostrado que se incrementan sustancialmente.

En resumen, nuestra línea de trabajo en torno a la EMHG se basa en estudiar factores epidemiológicos y genéticos pronósticos, nuevos métodos de diagnóstico no invasivo basados en la imagen y en concreto en la RMN y aspectos terapéuticos en cuanto al tipo de dieta recomendada y estudio de nuevos fármacos aún en desarrollo para esta enfermedad sin olvidar la influencia de la COVID-19 en su curso evolutivo.